重癥肌無力是一種由多種抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴及補(bǔ)體共同參與的自身免疫性疾病，眼肌型重癥肌無力（OMG），指肌無力癥狀僅局限于眼外肌，以單側(cè)或雙側(cè)上眼瞼下垂、復(fù)視、易疲勞等為主要臨床表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制尚未*闡明，個(gè)別病例臨床確診仍存在一定的困難，現(xiàn)分享一篇吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院發(fā)表的病例報(bào)告，就1例不典型眼肌型重癥肌無力患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析。
病例報(bào)告
37歲患者，女，以“右側(cè)上瞼下垂進(jìn)行性加重6月余"于2019年7月就診。
入院前患者情況如下：
入院后完善檢查：
表1 重癥肌無力抗體譜、肌電圖和甲狀腺功能結(jié)果
本例患者診斷為眼肌型重癥肌無力，單用膽堿酯酶抑制劑效果差，激素聯(lián)合他克莫司，明顯改善眼部癥狀，目前隨訪19個(gè)月，未見向全身型轉(zhuǎn)化趨勢(shì)。
討論
歐洲神經(jīng)bing學(xué)聯(lián)盟以及美國重癥肌無力基金會(huì)均認(rèn)為眼肌型重癥肌無力（OMG）的定義是肌無力局限于眼外肌和提上瞼肌的MG。OMG中，＞50%的MG患者以眼肌型起病，其中10%～20%可以自愈，20%～30%始終局限于眼外肌，剩下的50%～70%中，絕大多數(shù)（＞80%）可能在起病2年內(nèi)發(fā)展為全身型MG。因此，提高OMG的診斷水平，對(duì)及時(shí)治療、延緩疾病進(jìn)展至關(guān)重要。
MG抗體主要作用在神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜，引起神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)傳遞障礙。目前在MG患者中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肌肉接頭抗體包括：抗乙酰膽堿受體抗體（AChR-Ab）、抗肌肉特異性酪氨酸激酶抗體（MuSK-Ab）、抗低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4抗體（LRP4-Ab）和Agrin抗體、連接素抗體（Titin-Ab）和蘭尼堿受體抗體（RyR-Ab）、電壓門控鉀通道抗體（VGKC-Ab）等。其中，AChR-Ab、MuSK-Ab和LRP4-Ab均可直接影響神經(jīng)肌肉信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生肌無力癥狀。
抗體特點(diǎn)及致病機(jī)制：
1. AChR-Ab
AChR是五聚體跨膜糖蛋白，包含2條α多肽、1條β多肽、1條δ多肽及1條γ多肽。成熟眼外肌可同時(shí)表達(dá)胎兒型AChR（α2βγδ）和成人型AChR（α2βεδ），而成熟骨骼肌僅表達(dá)成人型AChR，區(qū)別在于骨骼肌中胎兒型AChR-γ亞基在發(fā)育過程中逐漸被ε亞基所替代，成熟眼外肌所*的胎兒型AChR可能是其易遭受免疫系統(tǒng)攻擊的敏感因素，γ亞基可能通過誘發(fā)針對(duì)眼外肌胎兒型AChR的自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生大量致病性AChR-Ab攻擊眼外肌神經(jīng)肌接頭突觸后膜的AChR，從而導(dǎo)致眼部癥狀的發(fā)生。全身型MG患者中，AChR抗體的靈敏度80%～90%，而OMG的AChR抗體測試僅有50%～60%的靈敏度，但AChR抗體仍是診斷MG的第一選擇檢查。
2. Titin-Ab和RyR-Ab
連接素抗體（Titin-Ab）和蘭尼堿受體抗體（RyR-Ab）均屬于橫紋肌抗體，并非MG的特異性抗體，也存在于其他自身免疫性疾病及非MG的胸腺瘤患者。MG患者中，這些抗體在AChR抗體陰性的情況下很少發(fā)生作用，因此通常不能單獨(dú)用于診斷MG，卻可能有助于胸腺瘤MG的診斷，作為胸腺瘤的標(biāo)志物，并能反映胸腺瘤病理。Titin-Ab和RyR-Ab水平升高的MG患者臨床表現(xiàn)以全身型MG為主，多見于老年人，且多伴有胸腺腫瘤，預(yù)后不好。MG患者血清Titin-Ab和RyR-Ab檢測值與肌無力嚴(yán)重程度評(píng)分正相關(guān)，病情程度越嚴(yán)重的患者，其Titin-Ab和RyR-Ab水平越高，對(duì)于判斷MG危象患者的臨床轉(zhuǎn)歸有一定的參考價(jià)值，但具體的肌無力評(píng)分對(duì)應(yīng)的抗體水平值仍需要更大樣本的研究進(jìn)行確定。
本病例特殊之處：
本病例為不典型的早發(fā)型OMG，早期藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)（新斯的明試驗(yàn)）、神經(jīng)電生理試驗(yàn)均為陰性且本例患者無晨輕暮重的臨床表現(xiàn)，給早期臨床診斷帶來巨大挑戰(zhàn)，造成延遲診斷。
治療方案:
Titin-Ab和RyR-Ab被認(rèn)為是嚴(yán)重重癥肌無力的標(biāo)記物，需長期的免疫抑制，對(duì)胸腺切除無反應(yīng)。國內(nèi)外研究均表明，他克莫司在治療各型MG中均有良好的療效，可明顯減少糖皮質(zhì)激素的用量，甚至可單獨(dú)用于臨床治療，并且不良反應(yīng)少，可作為各種類型MG治療的良好選擇，結(jié)合血藥濃度、藥物代謝相關(guān)基因的檢測，能更精準(zhǔn)地進(jìn)行個(gè)體化治療。因?yàn)樗四静粌H通過抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性在抑制免疫方面起重要作用，而且能特異性結(jié)合并抑制RyR，增加鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的釋放，縮短興奮收縮耦聯(lián)時(shí)間，改善肌無力癥狀。
本例患者單用膽堿酯酶抑制劑效果差，激素聯(lián)合他克莫司，明顯改善眼部癥狀，目前隨訪19個(gè)月，未見向全身型轉(zhuǎn)化趨勢(shì)，支持國內(nèi)外關(guān)于他克莫司在治療單純眼肌型MG患者療效明顯的觀點(diǎn)。
AChR-Ab、MuSK-Ab和LRP4-Ab不會(huì)與心肌發(fā)生交叉反應(yīng)。而在胸腺瘤相關(guān)重癥肌無力和遲發(fā)型重癥肌無力中發(fā)現(xiàn)許多嚴(yán)重的心肌炎和心臟傳導(dǎo)異常的病例報(bào)告，很可能是由心肌自身免疫引起的，尤其在有多種抗肌球蛋白抗體的患者中，建議進(jìn)行心功能監(jiān)測。
結(jié)論
不典型OMG早期患者更容易出現(xiàn)藥理學(xué)試驗(yàn)、血清學(xué)試驗(yàn)以及神經(jīng)電生理試驗(yàn)陰性的表現(xiàn)，對(duì)于未檢測到特異性自身抗體的患者，診斷更具挑戰(zhàn)性。
在此類患者中，除考慮非重癥肌無力綜合征以及其他肌肉和非肌肉疾病外，還應(yīng):
密切進(jìn)行臨床觀察，選擇適當(dāng)AChR抗體檢測方法。
條件允許下，可行Titin-Ab抗體和RyR-Ab抗體定量監(jiān)測。
單用膽堿酯酶抑制劑無效時(shí)，可考慮使用激素，他克莫司。
Titin-Ab或RyR-Ab陽性與胸腺瘤MG密切相關(guān)，臨床應(yīng)注意關(guān)注。
參考文獻(xiàn)：嚴(yán)進(jìn)華, 高彩紅, 陳中波,等. 伴Titin-Ab,RyR-Ab陽性的不典型眼肌型重癥肌無力1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志, 2021, 38(4):2.
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