重癥肌無(wú)力(MG)是一種影響神經(jīng)肌肉接頭的自身免疫性疾病，通常導(dǎo)致骨骼肌無(wú)力和易疲勞。乙酰膽堿受體(AChR)自身抗體陰性的MG患者，通常被定義為血清陰性的MG(SNMG)。近年來(lái)，肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)自身抗體受到廣泛研究，在SNMG患者中的檢出率為20 - 50%。
MuSK抗體陽(yáng)性的MG(MuSK-MG)患者的臨床特點(diǎn)可能與地區(qū)和種族相關(guān)，迄今對(duì)MuSK-MG臨床特點(diǎn)的總結(jié)主要來(lái)源于西方人群的數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道有限，且樣本量較小。本文重點(diǎn)向大家分享國(guó)內(nèi)兩篇新近發(fā)表MuSK-MG的相關(guān)報(bào)道。
01 單中心回顧性研究(鄭大一附院)[1]
研究入組了21例MuSK-MG患者，男性4例，女性17例。采用MGFA分型來(lái)評(píng)估患者的臨床狀態(tài)和疾病嚴(yán)重程度；采用MGFA干預(yù)后狀態(tài)（MGFA-PIS）評(píng)估治療后的臨床狀態(tài)：*緩解(CSR)、藥物緩解(PR)、微小狀態(tài)(MM)及病情改善。
該研究對(duì)MuSK-MG的治療與預(yù)后做了重點(diǎn)討論。
治療
17例(81.0%)患者采用溴吡斯的明作為AChE-I(乙酰膽堿酯酶抑制劑)治療的對(duì)癥用藥。為了解MuSK-MG患者的藥物劑量調(diào)控，研究者記錄了隨訪期間溴吡斯的明和糖皮質(zhì)激素的確切劑量(圖1)。
早期隨訪的平均劑量為225 mg (15例重癥患者在癥狀嚴(yán)重情況下劑量≥ 180 mg)。與住院治療相比，在末次隨訪中，溴吡斯的明的中位日劑量并無(wú)顯著變化(圖1A, 216 vs. 159 mg, P = 0.207)，糖皮質(zhì)激素的中位日劑量顯著降低(圖1B, 46.8 vs. 22.7 mg, P < 0.001)；然而，溴吡斯的明的中位日劑量并無(wú)顯著變化(圖1A, 216 vs. 159 mg, P = 0.207)。
聯(lián)合治療以溴吡斯的明、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主，16/21(76.2%)患者在出現(xiàn)癥狀后接受聯(lián)合治療。6例患者接受鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(他克莫司)聯(lián)合溴吡斯的明和糖皮質(zhì)激素。2例患者接受抗代謝物(硫唑嘌呤)治療，但治療效果不理想，均出現(xiàn)疾病進(jìn)展。1例患者接受血漿置換(5次)，1個(gè)月后出現(xiàn)肌無(wú)力危象(MGFA V)。1例患者因肌無(wú)力危象而接受IVIg治療。在隨訪中3例患者采用中藥代替溴吡斯的明或糖皮質(zhì)激素。在中藥的維持下，患者的癥狀長(zhǎng)期穩(wěn)定，無(wú)進(jìn)展。
圖1 MuSK-MG患者住院期與末次隨訪時(shí)的日常用藥比較。在住院期間到末次隨訪期間，溴吡斯的明(A)、糖皮質(zhì)激素(B)的每日劑量
預(yù)后
對(duì)18例(85.7%) MuSK-MG患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，平均時(shí)間為1202.17±976.73天。在隨訪期結(jié)束時(shí)，長(zhǎng)期結(jié)果普遍良好：1例(4.8%)*緩解(CSR)，9例(42.9%)僅表現(xiàn)微小狀態(tài)(MM)，4例(19.0%)病情改善，1例(4.8%)保持不變，2例(9.5%)隨訪期間死亡。CSR或MM患者以女性為主(女性：男性= 8：2)。
13例(61.9%)患者接受了單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥(溴吡斯的明、糖皮質(zhì)激素和他克莫司)的長(zhǎng)期治療。在最后的隨訪中，4例患者繼續(xù)使用他克莫司作為維持治療，同時(shí)輔以溴吡斯的明或糖皮質(zhì)激素，所有患者均達(dá)到MGFA-PIS分級(jí)的MM級(jí)。
02 多中心回顧性研究(國(guó)內(nèi)5家三甲醫(yī)院)[2]
研究者從五家三甲醫(yī)院（上海華山，福建協(xié)和、西安高新、四川人民和港大深圳醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科就診的2042例MG患者中篩選出69例MuSK-MG患者(3.4%)，起病年齡均≥ 16歲。
依據(jù)患者起病年齡，將患者分為三個(gè)亞組，情況如下：
該研究側(cè)重比較了不同亞組的臨床特征和疾病預(yù)后等信息。
所有亞組均以女性為主，診斷延遲無(wú)差異。疲勞試驗(yàn)陽(yáng)性率、新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性率、癥狀波動(dòng)性主訴均無(wú)顯著性差異。在合并疾病方面，高血壓(5/16 vs. 1/40，p = 0.006)、糖尿病(5/16 vs. 0/40，p = 0.001)和高脂血癥(3/16 vs. 0/40，p = 0.013)在極晚發(fā)型亞組的發(fā)病率高于早發(fā)型亞組。同時(shí)，極晚發(fā)型亞組中合并甲狀腺功能異常的比例也更高(6/16 vs. 2/40，p = 0.003)。
起病時(shí)，大多數(shù)患者(42.0%)為MGFA IIb型，延髓肌、四肢肌和眼外肌受累比例分別為53.6%、29.0%和69.6%。但三個(gè)亞組間的MGFA分型和肌無(wú)力癥狀分布未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。起病3個(gè)月時(shí)，與早發(fā)型相比，極晚發(fā)型亞組的肢體肌受累頻率更高(分別為12/15和16/40，p = 0.022)。起病6個(gè)月時(shí)，極晚發(fā)型亞組的延髓肌和呼吸肌受累比例顯著高于晚發(fā)型亞組(延髓肌：14/15 vs. 26/39，p = 0.044；呼吸?。?/15 vs. 0/13，p = 0.013)；四肢肌受累的比例也同樣高于其他兩個(gè)亞組(86.7%，p < 0.001)。起病12個(gè)月時(shí)，極晚發(fā)型亞組的呼吸肌受累比例高于早發(fā)型亞組(4/12 vs. 2/35，p = 0.036)。
預(yù)后
所有患者的中位隨訪期為32個(gè)月。各起病年齡亞組中接受ACEI、糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗(RTX)、血漿置換和IVIg治療的患者比例無(wú)顯著差異，難治性MuSK-MG的比例也沒(méi)有明顯差異?；颊哌_(dá)到微小狀態(tài)(MM)的發(fā)生率(分別為25/38、9/13、5/13，p > 0.05)和患者從發(fā)病到MM狀態(tài)的時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于接受RTX治療的患者，與晚發(fā)型亞組中接受RTX治療的患者相比，極晚發(fā)型患者從起病到使用RTX的時(shí)間更短(6[5.5 - 7.5]vs. 18[12 - 65]，p = 0.039)。三個(gè)亞組中，接受RTX治療至達(dá)到MM的時(shí)間沒(méi)有顯著差異(p > 0.05)。
03 數(shù)據(jù)比較
兩個(gè)研究雖側(cè)重點(diǎn)有所不同，但都對(duì)國(guó)內(nèi)MuSK-MG患者的臨床特征、治療和預(yù)后情況做了細(xì)致的回顧性分析。小編將兩份研究結(jié)果中可對(duì)比的數(shù)據(jù)，進(jìn)行總結(jié)和梳理如下：
兩份研究的數(shù)據(jù)中，總結(jié)出相對(duì)一致的中國(guó)MuSK-MG患者的臨床特征：
1. 女性患者多見(jiàn)，初發(fā)癥狀多為眼外肌、延髓肌受累；
2. 大部分患者起病時(shí)MGFA嚴(yán)重程度分型不高，但病情進(jìn)展迅速，短時(shí)間內(nèi)即可累及其他肌群，甚至出現(xiàn)肌無(wú)力危象。
3. 傳統(tǒng)的免疫治療對(duì)部分MuSK-MG的治療和維持有效。聯(lián)合治療有助于臨床癥狀的改善。但一些MuSK-MG患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳，一旦確診，應(yīng)考慮盡早引入其他治療方案，例如利妥昔單抗。
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參考文獻(xiàn)：
[1] Huang, Q., Li, F., & Zhao, S.(2022). Spotlight on MuSK positive myasthenia gravis: clinical characteristics,treatment and outcomes. BMC neurology, 22(1), 1-9
[2] Zhou, Y., Chen, J., Li, Z., Tan, S.,Yan, C., Luo, S., ... & Xi, J. Clinical features of myasthenia gravis withantibodies to MuSK based on age at onset: a multicenter retrospective study inChina. Frontiers in Neurology, 704.
[3] 常婷. (2021). 中國(guó)重癥肌無(wú)力診斷和治療指南 (2020 版). 中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)bing學(xué)雜志.
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