P/Q type calcium-channel antibodies in paraneoplastic cerebellar degeneration with lung cancer
伴有肺癌的副腫瘤性小腦變性患者中P/Q型鈣離子通道抗體
期刊：NEUROLOGY （IF: 8.77）2002
摘要：
39例副腫瘤小腦變性(PCD)患者中有16例(41%)P/Q型電壓門控鈣通道(VGCC)抗體水平升高，9例(23%)Hu抗體水平升高。16例VGCC抗體陽性患者中7例為Lambert Eaton肌無力綜合征(LEMS)。15份腦脊液樣本中有7份有VGCC抗體，其中4份有鞘內(nèi)合成的證據(jù)。應(yīng)在PCD患者中尋找VGCC抗體，即使沒有LEMS的癥狀，也可能與小腦功能障礙有關(guān)。
前言：
副腫瘤性小腦變性(PCD)的病理特征是小腦氏細(xì)胞的亞急性喪失1。在這種和其他副腫瘤的情況下，經(jīng)常有針對腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)抗原的血清和腦脊液抗體1。PCD和小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者的血清和腦脊液中可能存在Hu抗體，特別是當(dāng)臨床證據(jù)表明有小腦以外的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)。然而，在相當(dāng)數(shù)量的PCD和SCLC患者中，未檢測到Hu或其他抗神經(jīng)細(xì)胞抗體，但在一些病例中有P/Q型電壓門控鈣通道(VGCC)抗體的報(bào)道2,3 。VGCC抗體通常與Lambert Eaton肌無力綜合征(LEMS)相關(guān)，但并非所有PCD和VGCC抗體的患者都有LEMS的臨床證據(jù)。VGCC抗體與Hu抗體不同，它結(jié)合細(xì)胞外決定因子并改變VGCC的表達(dá)，如果它們能夠進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，理論上可能直接導(dǎo)致PCD的小腦功能障礙4。
為了闡明P/Q型VGCC抗體的臨床和病理相關(guān)性，我們回顧了39例伴肺癌的PCD患者，以及尋找LEMS的臨床和電生理證據(jù)。我們比較了VGCC抗體陽性和陰性病例的預(yù)后，并評估了鞘內(nèi)VGCC抗體的合成。
患者和方法：
從我們的數(shù)據(jù)庫中，選擇了終診斷為伴有肺癌的PCD患者。這些患者表現(xiàn)為孤立的或明顯突出的原因不明的小腦綜合征，或有Hu抗體或發(fā)展成肺癌。與以前的工作不同2，我們特別排除了表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，但很快出現(xiàn)小腦以外的癥狀的Hu陽性患者；目的是排除這些與PCD不同但總是含有Hu抗體的副腫瘤性腦脊髓炎病例的1?；仡櫺詸z測所有患者VGCC抗體，比較抗體陽性和陰性患者的臨床特征(表)。
血清和腦脊液，根據(jù)先前詳細(xì)報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)，通過免疫組化在冷凍的大鼠小腦切片上檢測抗體的存在5。P/Q型VGCC抗體在牛津?qū)嶒?yàn)室進(jìn)行檢測，如前所述6，使用從人小腦中提取的125I- w-CmTx-VGCC。血清，稀釋1:10，檢測使用2.5μL,所有陽性樣本均用滴定法進(jìn)行準(zhǔn)確測定。腦脊液樣本檢測，使用50μL 未稀釋的CSF (2.5 μL正常人血清作為載體)，在必要時(shí)進(jìn)一步稀釋。腦脊液結(jié)果，如果大于14例退行性共濟(jì)失調(diào)患者腦脊液平均值±3SD，被認(rèn)為是陽性。在配對血清和腦脊液樣本中計(jì)算鞘內(nèi)VGCC抗體的合成，公式如下:
計(jì)算值高于1則認(rèn)為有鞘內(nèi)合成。
結(jié)果：
39例患者(男性37例，女性2例)符合PCD標(biāo)準(zhǔn)，中位年齡63歲。31例患者被診斷為小細(xì)胞肺癌（SCLC）, 5例診斷為其他類型的肺癌。1例患者的X射線提示為肺癌，但無法獲得組織學(xué)。兩例沒有腫瘤證據(jù)的患者被包括在內(nèi)，因?yàn)樗麄兪俏鼰熣吆陀?/font>Hu抗體。
只有8例(20.5%)患者具有與LEMS一致的臨床特征(見表)。其中1例患者在診斷為共濟(jì)失調(diào)時(shí)VGCC抗體呈陰性，2年后出現(xiàn)LEMS肌電圖(EMG)特征(此時(shí)沒有可用血清復(fù)測)；在其他7例患者中，LEMS在次神經(jīng)學(xué)評估中出現(xiàn)。對9例VGCC抗體陽性且無LEMS臨床證據(jù)（均為陰性）的患者進(jìn)行了肌電圖檢查，完成肌電圖后排除了5例LEMS。在其他4例中，沒有進(jìn)行肌電重復(fù)刺激，但是復(fù)合肌肉動(dòng)作電位的振幅是正常的。
表 39例PCD患者的臨床特征和VGCC抗體
16例(41%)患者血清中檢測到VGCC抗體(陽性抗體滴度中位數(shù)為648 pM/L;圖)。除VGCC抗體陽性組LEMS發(fā)生率較高外，VGCC抗體組與無VGCC抗體組之間無大的差異(見表)。3例同時(shí)患有PCD和LEMS的患者接受免疫治療后，LEMS有改善，但對PCD沒有明顯的效果。
15例患者配對血清/腦脊液樣本進(jìn)行了檢測。其中7例(47%)腦脊液VGCC抗體陽性，滴度中位數(shù)為81 pM/L(見圖)。7例患者腦脊液中有4例帶入公式后值大于 1(范圍，1.5 - 4.8)，說明有鞘內(nèi)抗體的合成。
圖 伴有肺癌的副腫瘤性小腦變性患者的VGCC抗體水平。
討論
檢測患者中41%存在VGCC抗體，包括那些沒有LEMS臨床或EMG特征的患者，VGCC抗體比Hu抗體更多。這表明肺癌相關(guān)PCD中，VGCC抗體是比Hu抗體更有用的標(biāo)記物。此外，腦脊液中發(fā)現(xiàn)VGCC抗體鞘內(nèi)合成的一些證據(jù)；因此，它們很可能在該病的進(jìn)化過程中發(fā)揮致病作用。
P/Q型VGCC抗體在特殊副腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中的概率尚不清楚。一項(xiàng)初步研究發(fā)現(xiàn)，70例患有不同類型副腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者中有40%存在低滴度的VGCC抗體7。相反，其他研究表明，VGCC抗體僅在LEMS或PCD合并SCLC的患者中發(fā)現(xiàn)，以及一些伴有副腫瘤性腦脊髓炎和Hu抗體的患者中發(fā)現(xiàn)2,3。在后一組中，VGCC抗體的概率小于13%，而在無Hu抗體的伴有肺癌的PCD患者中，目前和以往的研究2中VGCC抗體的概率高于36%。因此，VGCC抗體是PCD相關(guān)性肺癌標(biāo)志物中有用的抗體。因?yàn)橐恍┯?/font>VGCC抗體的患者既沒有臨床證據(jù)也沒有LEMS的肌電圖證據(jù)，所以無論LEMS是否存在，都應(yīng)該檢測這種抗體。
*，VGCC抗體在LEMS中具有致病性8。因此，一些高滴度VGCC抗體的PCD患者缺乏LEMS是令人驚訝的。這可能是抗體的特異性不同于典型LEMS患者；例如，抗體可能與細(xì)胞表面不表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)表位結(jié)合。這需要進(jìn)一步調(diào)查?；蛘?，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢可以上調(diào)其他亞型VGCC以克服外周功能障礙。一些調(diào)節(jié)VGCC表達(dá)的證據(jù)已經(jīng)在模型系統(tǒng)中得到證實(shí)9。
后，我們的結(jié)果表明VGCC抗體可以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，結(jié)合到氏細(xì)胞上的P型VGCC4。相反，我們沒有顯示抗體陽性的患者對治療有更好的反應(yīng)，并且正如之前的報(bào)道所述10，在我們的LEMS治療后好轉(zhuǎn)的患者中，PDC沒有改善。這可能是氏細(xì)胞已經(jīng)被VGCC抗體不可逆轉(zhuǎn)地?fù)p壞，或者使用的免疫療法無法清除CSF中抗體。我們不能排除存在其他共存的免疫機(jī)制，如細(xì)胞毒性T細(xì)胞，是小腦功能障礙的原因，在此機(jī)制中VGCC抗體，Hu抗體，是二級標(biāo)記物。
致謝
感謝所有為患者提供臨床信息的神經(jīng)學(xué)家。
參考文獻(xiàn)
1. Dalmau J, Gultekin HS, Posner JB. Paraneoplastic neurologic syndromes: pathogenesis and physiopathology. Brain Pathol 1999;9:275–284.
2. Mason WP, Graus F, Lang B, et al. Small-cell lung cancer, paraneoplastic cerebellar degeneration and the Lambert–Eaton myasthenic syndrome. Brain 1997;120:1279–1300.
3. Voltz RA, Carpentier AF, Rosenfeld MR, Posner JB, Dalmau J. P/Q type voltage-gated calcium channel antibodies in paraneoplastic disorders of the central nervous system. Muscle Nerve 1999;22:119–122.
4. Hillman D, Chen S, Aung TT, Cherksey B, Sugimori M, Llinás RR. Localization of P-type calcium channels in the central nervous system. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88: 7076–7080.
5. Graus F, Dalmau J, Vallderiola F, et al. Immunological characterization of a neural antibody (anti-Tr) associated with paraneoplastic cerebellar degeneration and Hodgkin’s disease. J Neuroimmunol 1997;74:55–61.
6. Motomura M, Johnston I, Lang B, Vincent A, Newsom-Davis J. An improved diagnostic assay for Lambert–Eaton myasthenic syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58: 85–87.
7. Lennon VA, Kryzer TJ, Griesmann GE, et al. Calcium-channel antibodies in the Lambert–Eaton syndrome and other paraneoplastic syndromes. N Engl J Med 1995;332:1467–1474.
8. Lang B, Newsom-Davis J. Immunopathology of the Lambert– Eaton myasthenic syndrome. Springer Semin Immunopathol 1995;17:3–15.
9. Pinto A, Gillard S, Moss F, et al. Human autoantibodies specific for the alpha1A calcium channel subunit reduce both P-type and Q-type calcium currents in cerebellar neurons. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:8328–8333.
10. Blumenfeld AM, Recht LD, Chad DA, DeGiorlami U, Griffin T, Jeackle KA. Coexistence of Lambert–Eaton myasthenic syndrome and subacute cerebellar degeneration: differential effects of treatment. Neurology 1991;41:1682–1685.
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