臨床上，重癥肌無力(MG)和Lambert-Eaton肌無力綜合征(LEMS)均以骨骼肌無力、易疲勞為特征。這些癥狀是由神經(jīng)和肌肉突觸傳導(dǎo)受損引起的[1]。MG通常由突觸后膜上乙酰膽堿受體的自身抗體引起[2]，而LEMS主要是由突觸前膜上鈣離子通道的自身抗體引起的[3]。許多MG患者還會出現(xiàn)胸腺異常，如胸腺瘤和胸腺增生[2]。LEMS常與肺癌，尤其是小細(xì)胞肺癌同時(shí)發(fā)生[3]。肺癌患者發(fā)生MG極為罕見[4-17]。我們在此報(bào)告一例在肺癌 木艮 治性切除手術(shù)7年后發(fā)生MG的罕見病例。
該患者術(shù)后7年出現(xiàn)嚴(yán)重的肌無力癥狀，因肌無力危象接受緊急機(jī)械通氣。血清乙酰膽堿受體抗體（AChR Ab）陽性，在肌電圖中觀察到對重復(fù)刺激的反應(yīng)下降。對癥治療后六年內(nèi)MG均得以控制，且無肺癌復(fù)發(fā)或新發(fā)胸腺瘤。本病例雖罕見，但MG在肺癌病史患者中仍可作為一種潛在的共病，對臨床工作者具有提示意義。
病例報(bào)告
一名58歲男性因肺腺癌(T2aN0M0，IB期)于2008年1月在東京醫(yī)科大學(xué)茨城醫(yī)學(xué)中心接受了上肺葉切除術(shù)和縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)（圖1）?；颊呒韧鶡o甲狀腺疾病和其他自身免疫性疾病，無神經(jīng)肌肉疾病或神經(jīng)自身免疫性疾病家族史。肺癌切除15個月后，患者左下氣管支氣管淋巴結(jié)腫大，行放射治療，劑量為60 Gy。
圖1 腫瘤手術(shù)切除標(biāo)本的組織學(xué)檢查結(jié)果。病理診斷為肺乳頭狀腺癌[左圖：100x低倍鏡下 右圖：400x高倍鏡下]。
神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示眼瞼下垂，眼肌麻痹，面部肌肉無力，嘔吐反射減弱。重復(fù)神經(jīng)刺激試驗(yàn)(RNS)顯示面神經(jīng)、副神經(jīng)、正中神經(jīng)異常衰減(圖2)。重復(fù)刺激試驗(yàn)呈下降趨勢，血清AChR Ab水平為67.0 nmol/l(強(qiáng)陽性)。基于這些發(fā)現(xiàn)，該病例診斷為全身型MG（Ⅱ型）。
圖2 患者的誘發(fā)肌電圖表現(xiàn)。以10 Hz重復(fù)頻率刺激左面神經(jīng)時(shí)，第五波振幅較第一波振幅低26.9%。對比第一波和第五波，認(rèn)為在10%以內(nèi)振幅逐漸減小的速率是正常的。該患者肌電圖上的減弱現(xiàn)象提示診斷為重癥肌無力。
MG治療方案的調(diào)整
1. 膽堿酯酶抑制劑(180 mg/天，口服)聯(lián)合血漿置換和潑尼松龍(2.5 mg/天，口服)治療，逐漸增加潑尼松龍口服劑量。
2. 入院后第26天出現(xiàn)急性呼吸衰竭（肌無力危象），應(yīng)用機(jī)械通氣。
3. 使用甲強(qiáng)龍1000 mg/d(3天)沖擊治療，一個月內(nèi)血漿置換6次，后順利出院。
4. 潑尼松龍(60 mg/d逐漸減量到10 mg/d），溴吡斯的明(180 mg/d，口服16周)。
5. 自接受治療起17個月和25個月后，患者M(jìn)G癥狀加重，潑尼松龍劑量增加到30 mg/d，再次進(jìn)行血漿置換。
6. MG癥狀改善后藥物用量逐漸減少?；颊呓陙鞟ChR抗體水平為6.5~8.2 nmol/l，高于正常值，但MG相關(guān)癥狀得到控制。潑尼松龍維持劑量自60 mg/d降低至13 mg/d。
圖3 包含護(hù)理事件相關(guān)數(shù)據(jù)的時(shí)間軸
討論
當(dāng)有胸腺疾病病史的患者出現(xiàn)復(fù)視、眼瞼下垂、吞咽困難等癥狀時(shí)，患者可能已發(fā)展為MG，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的診斷和治療。當(dāng)這種肌無力癥狀出現(xiàn)在肺癌患者時(shí)，Lambert-Eaton綜合征應(yīng)被納入鑒別診斷。此次報(bào)道患者的全身影像學(xué)報(bào)告顯示其在確診肺癌后累計(jì)14年里沒有復(fù)發(fā)肺癌或進(jìn)展為胸腺瘤。MG的診斷依據(jù)為血清AChR抗體陽性，典型的重復(fù)肌電刺激反應(yīng)降低，以及張力試驗(yàn)陽性。
1986年，Hazard等人報(bào)道了第一例MG與肺癌相關(guān)的病例[4]。自1986年至今（2022年），共計(jì)報(bào)道14例肺癌患者患有MG[4-17]。這14例中，6例為小細(xì)胞肺癌，1例為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌肺癌，7例為其他非小細(xì)胞肺癌。合并MG在6例小細(xì)胞肺癌患者中更為常見[4,6,13,16,17]。
這14例中，9例患者的MG與肺癌相繼確診[4,5,9,10,12-16]；3例MG發(fā)病早于肺癌診斷8個月至6年[6,8,17]；1例患者肺癌復(fù)發(fā)時(shí)確診MG：該例患者接受了化療、放療和手術(shù)切除治療，但兩年后肺癌復(fù)發(fā)并出現(xiàn)胸腔積液及MG[11]。僅一例與分享病例一致，肺癌的診斷早于MG的發(fā)病[7]。該患者在診斷為肺癌三年后出現(xiàn)了MG[7]。由于確診時(shí)脊椎已被浸潤，因此未能進(jìn)行完整切除。該患者的肺癌病理診斷為低分化間變性惡性腫瘤，伴有大量不典型細(xì)胞和多重有絲分裂，與肺大細(xì)胞癌表現(xiàn)一致。1年后，患者另一側(cè)肺發(fā)生肺腺癌，在診斷為MG后2年死于MG的全身并發(fā)癥。考慮到這一病程，不排除該患者M(jìn)G發(fā)作時(shí)殘留肺癌和新肺癌參與的可能性。
我們此次報(bào)道的接受腫瘤*切除手術(shù)的IB期肺癌患者中未出現(xiàn)肺癌復(fù)發(fā)和胸腺瘤的發(fā)展，直到放射治療6年后才出現(xiàn)MG發(fā)作。盡管機(jī)制尚未清楚，但考慮到近年來該患者的AChR抗體水平仍高于正常水平，我們推測MG[18]的發(fā)生與免疫細(xì)胞的記憶有關(guān)，與肺癌的殘留病灶無關(guān)。
在過去的十年中，晚期肺癌的治療取得了巨大的進(jìn)步，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICPI)的應(yīng)用顯著改善了預(yù)后。隨著ICPI的應(yīng)用，伴隨引起的免疫相關(guān)副作用(irAEs)也引起了關(guān)注，包括ICPI相關(guān)MG[19,20]。Safa等人報(bào)道MG是ICPI啟動后急性發(fā)作和快速進(jìn)展的一種危及生命的irAE[19]。在此前對23例ICPI相關(guān)MG病例的綜述中，72.7%為新發(fā)病例，18.2%為既往MG加重，9.1%為亞臨床MG加重[20]。我們的患者未接受任何ICPI治療，因此可以*排除發(fā)生ICPI相關(guān)MG的可能性。然而，從發(fā)病機(jī)制和治療方法來看，ICPI相關(guān)MG值得臨床的重視并開展后續(xù)研究。
我們匯總了先前報(bào)道的伴MG肺癌患者的生存期（共6例）[7,8,10,15-17]：其中3例在開始治療這些疾病后兩年內(nèi)死亡[7,16,17]，僅有1例患者隨訪3年以上，該患者同時(shí)有肺癌和MG，肺癌切除后MG癥狀消失，服用溴吡斯的明4年2個月[10]。
此次報(bào)道的病例在現(xiàn)有報(bào)道中存活時(shí)間最長，具有研究價(jià)值。該患者在術(shù)后15個月縱隔淋巴結(jié)出現(xiàn)復(fù)發(fā)并接受 木艮 治性放療。隨后未再針對肺癌開展治療，6年來無復(fù)發(fā)。超過6年的影像學(xué)檢查排除了MG控制后肺癌復(fù)發(fā)或胸腺進(jìn)展，但本例患者后續(xù)仍需仔細(xì)隨訪,預(yù)防未來疾病的出現(xiàn)或進(jìn)展。
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