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gAChR Ab已被充分證明與自身免疫性自主神經(jīng)障礙有關，在實驗動物和患者中，抗體濃度和自主神經(jīng)障礙的嚴重程度之間有直接關系[1,2]。在患有神經(jīng)自身免疫和泛自主神經(jīng)障礙的患者中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)中度至高度升高的gAChR Ab水平(分別為0.10-0.99nmol/L和≥1.00 nmol/L)。gAChR Ab實際上是最常見的自身免疫性自主神經(jīng)功能障礙的標志物。一項研究發(fā)現(xiàn)，gAChR Ab水平高于0.40 nmol/L時，對嚴重自主神經(jīng)功能衰竭具有中度靈敏度(56%)和高度特異性(92%)，當抗體水平低于0.2 nmol/L且無臨床癥狀時，對疾病的預測力度會降低[3,4]。目前尚不清楚低水平gAChR Ab(0.03-0.09 nmol/L)與癌癥之間的關系。雖然gAChR Ab過去被認為與胸腺瘤和小細胞肺癌有關，但McKeon等人發(fā)現(xiàn)它與多種癌癥有關，尤其是腺癌[2]。低濃度水平患者還可能表現(xiàn)出更有限的自主神經(jīng)障礙癥狀，可表現(xiàn)為輕度自主神經(jīng)、軀體或中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙[2]。

文獻中很少有gAChR Ab升高與甲狀腺癌有關的報道[2,5]。甲狀腺乳頭狀癌是最常見的甲狀腺癌類型，如能早期發(fā)現(xiàn)可改善預后[6]。但由于缺乏明顯的臨床癥狀，甲狀腺乳頭狀癌經(jīng)常很難被發(fā)現(xiàn)[7]。盡管尚未闡明確切的機制，但已知甲狀腺在神經(jīng)精神癥狀中發(fā)揮作用，甲狀腺功能減退癥患者中抑郁癥狀頻現(xiàn)就是證明[8]。

一名68歲的女性患者，因多種神經(jīng)精神癥狀就診（圖1）。常規(guī)實驗室檢查排除了抑郁和焦慮的醫(yī)學原因，患者的促甲狀腺激素(TSH)水平在正常范圍內。鑒于患者易激怒、睡眠需求減少、注意力不集中、思維奔逸的表現(xiàn)，符合輕躁狂的全部標準，該患者被正式診斷為雙向II型障礙。

圖1 患者在精神科就診情況

在一年后的隨訪中，患者報告部分癥狀有所改善。但腸道癥狀依舊未改善，并聲稱有持續(xù)的怕熱和暴飲暴食以及非特異性右眼“弱視”。此外，她還有雙側手部震顫和右臂僵硬。再次的實驗室檢測顯示TSH水平增加到3.56(nL 0.358–3.740 mcIU/mL)，高于她前一年的基線數(shù)值3.00。盡管患者的TSH水平持續(xù)升高，但只有一次超出了正常的實驗室上限值(圖2)，她的T4仍在正常水平。已向患者推薦服用左旋甲狀腺素（該藥物已被證明對TSH >2.5的抑郁癥患者有益），然而患者神經(jīng)癥狀持續(xù)存在和少數(shù)精神癥狀仍比較嚴重。

圖2 初次就診后30個月內患者的促甲狀腺激素(TSH)水平圖。綠色虛線顯示了3.74 mcIU/mL的臨界值，這是實驗室正常值的上限。橙色虛線顯示了2.50 mcIU/mL的臨界值，這是抑郁癥患者的推薦上限值。

鑒于患者的一系列神經(jīng)、精神和全身癥狀，梅奧醫(yī)學實驗室(明尼蘇達州羅切斯特市)安排了自身免疫性腦病抗體譜檢測。該抗體譜可用于潛在腦病的篩查，臨床癥狀可表現(xiàn)為精神錯亂、精神病、運動障礙、睡眠障礙和胃腸不適等。在自身免疫性腦病檢查中除gAChR Ab陽性外，其余抗體結果均為陰性?；颊叩膅AChR Ab為0.04 nmol/L (nL≤0.02)?；颊邿o癲癇發(fā)作、發(fā)燒和意識改變，隨后的腦部MRI同樣未發(fā)現(xiàn)自身免疫性腦炎中經(jīng)常觀察到的影像學結果，因此研究者排除了自身免疫性腦炎的診斷。在1個月后復診，其gAChR Ab升高至0.07nmol/L。這一結果與潛在的癌癥有關，因為單個抗體的輕度升高與副腫瘤綜合征的相關性大于自身免疫性自主神經(jīng)障礙[2,10]。

鑒別診斷

由于gAChR抗體輕度升高，患者轉診至血液科和腫瘤科，研究轉向確定她是否患有潛在的癌癥（圖3）?？紤]患者病史，進行了腸鏡檢查和乳房x光檢查，排除了結腸癌和乳腺癌。

圖3 患者轉診后的情況總結

此時，患者TSH升高以及疲勞、體重增加和怕熱的病史提示甲狀腺癌的可能性。盡管患者沒有明顯的臨床癥狀（沒有可觸及的甲狀腺結節(jié)史，否認頸部壓力、吞咽困難、呼吸問題和聲音嘶啞），醫(yī)生還是推薦了甲狀腺超聲波檢查。超聲顯示甲狀腺左葉有一個10毫米不規(guī)則結節(jié)，右葉有一個小甲狀腺結節(jié)；隨后通過細針穿刺對左側甲狀腺結節(jié)進行活檢。活檢顯示1期濾泡變異乳頭狀癌涉及左葉和峽部和前緣（屬于早期）。胸部、腹部和骨盆的CT掃描呈陰性，從顱底到大腿上部的PET/CT顯示沒有異常，表明癌癥僅限于甲狀腺。

在咨詢了內分泌科和腫瘤科后，患者決定進行外科手術。她接受了甲狀腺全切除術，證實了左葉濾泡型乳頭狀癌的診斷，并顯示了右葉的典型乳頭狀微癌?；颊咝g后繼續(xù)服用左旋甲狀腺素，甲狀腺激素水平穩(wěn)定。她通過在內分泌和腫瘤兩科室的隨診來監(jiān)測左旋甲狀腺素的藥效，并接受精神科治療以控制她的抑郁、焦慮和情緒波動。

通常情況下，如果出現(xiàn)與gAChRAb陽性相關的自身免疫性腦炎癥狀，治療者將應用類固醇和免疫療法。然而在本例中，甲狀腺切除和服用甲狀腺激素足以穩(wěn)定病情，無需免疫抑制?；颊咴诮邮芗谞钕偾谐g后總體情況良好。

gAChR Ab通常與自身免疫性自主神經(jīng)障礙相關，其中癥狀嚴重性與抗體滴度呈正相關。然而，研究表明，某些抗體水平輕度升高的患者，gAChR抗體標記物可能繼發(fā)于腫瘤。大多數(shù)研究著力于gAChR Ab與胸腺瘤和小細胞肺癌之間的聯(lián)系，但越來越多的證據(jù)表明，這些抗體與多種癌癥有關。由于自身免疫性自主神經(jīng)障礙、神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫和副腫瘤綜合征的高度異質性表現(xiàn)，gAChR Ab的臨床應用尚未*確定。然而，Tebo等人主張對副腫瘤綜合征癥狀和特定風險因素不明確的患者中進行自身抗體篩查[13]。gAChR Ab對癌癥診斷的陽性預測值為30%，這一事實是對抗體陽性的患者進行進一步研究的保證[2]。

本病例報告強調了gAChR Ab水平在神經(jīng)疊加精神系統(tǒng)癥狀的情況下，作為輔助診斷的潛在作用。在這種情況下，gAChR Ab水平升高可能為最初看起來不相關的癥狀提供了醫(yī)學解釋，該類癥狀對藥物治療的反應較差。gAChR Ab陽性引出潛在未診斷的甲狀腺乳頭狀癌，并及時給予了成功的治療。該病例證明了甲狀腺功能障礙和神經(jīng)心理學癥狀之間的可能聯(lián)系，以及自身免疫標志物篩查譜在其他原因不明癥狀患者中的應用，支持gAChR Ab在識別副腫瘤綜合征中的篩查價值。

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參考文獻：Stauffer C ,   Llano D A , Kitten S . Nicotinic ganglionic acetylcholine receptor autoantibodiesassociated with paraneoplastic disease in a neuropsychiatric patient[J]. CaseReports, 2021, 14(5):e240824-.