文獻解讀：入院時血清SDMA和ADMA升高可預(yù)測CO'VID-19患者的住院死亡率（上）
文獻題目：Elevated serum SDMA and ADMA at hospital admission predict in?hospital mortality of COVID?19 patients
摘要：
CO'VID-19是一種臨床病程多變的疾病，從輕癥到危重癥，從器官衰竭到死亡。 前瞻性生物標志物可能有助于預(yù)測個體臨床病程的嚴重程度和死亡風(fēng)險。本研究（德國）分析了31例CO'VID-19住院患者血液樣本中的不對稱二甲基精氨酸(ADMA)和對稱二甲基精氨酸(SDMA)，計算了ADMA和SDMA與死亡率和器官衰竭的相關(guān)性，并基于這些生物標志物開發(fā)了一種預(yù)測算法來預(yù)測死亡風(fēng)險。9例(29%)患者發(fā)生住院死亡。CO'VID-19死亡患者入院時的SDMA和ADMA血清濃度顯著高于幸存者。在ROC分析中，SDMA使用的Cut-offs為0.90 µmol/L (AUC, 0.904, p=0.0005)，ADMA使用的Cut-offs為0.66 µmol/L (AUC, 0.874, p=0.0013)，這樣可以更好地區(qū)分兩個亞組患者。在超過Cut-offs值時，SDMA的住院死亡率風(fēng)險比為12.2 (95% CI：2.2-31.2)，ADMA為6.3 (1.1-14.7)。兩個生物標志物的序貫分析可以區(qū)分高風(fēng)險組(死亡率87.5%)、中風(fēng)險組(死亡率25%)和低風(fēng)險組(死亡率0%)。SDMA和ADMA循環(huán)濃度的升高可能有助于更好地識別住院死亡高風(fēng)險的CO'VID-19患者。
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生物標志物與CO'VID-19相關(guān)結(jié)局的關(guān)聯(lián)
ADMA和SDMA與CO'VID-19期間發(fā)生的器官損傷有不同的相關(guān)性：14例發(fā)生心臟損傷的患者ADMA和SDMA均顯著升高(ADMA, 0.79±0.06 vs. 0.57±0.04 µmol/L, p=0.048；SDMA, 1.02±0.08 vs. 0.78±0.11 µmol/L, p=0.04)。14例急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者ADMA也較高(0.78±0.07 vs. 0.58±0.03 µmol/L, p=0.01)，11例肝損傷患者ADMA有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。SDMA在肝損傷患者中顯著升高(1.07±0.16 vs. 0.79±0.07 µmol/L, p=0.017)，在ARDS中無升高趨勢。兩種生物標志物在有(N=8)或無急性腎損傷的患者中均無差異。
ROC分析進一步表明，當(dāng)ADMA濃度為0.66 µmol/L時，鑒別存活者和住院死亡患者的靈敏度為88.9%，特異性為81.1% (AUC, 0.874 (95% CI, 0.743–1.000), p=0.0013；圖3a)。SDMA的臨界值為0.90 µmol/L(靈敏度為88.9%，特異性為89.2%；AUC, 0.904 (95% CI, 0.793-1.000)；p=0.0005；圖3b)。
圖3 ADMA (a)和SDMA (b)住院死亡率的受試者操作曲線(ROC)分析。AUC，曲線下的面積。
CO'VID-19死亡率預(yù)測
在生存模型中加入SDMA顯著改善了死亡率的預(yù)測；同樣，CRP和PCT單獨分析時均不能顯著預(yù)測住院死亡。對于兩種炎癥標志物，添加SDMA顯著提高了預(yù)測能力（表2）。
ADMA血清濃度 ≥ 0.66 µmol/L的CO'VID-19患者住院死亡的概率顯著高于ADMA < 0.66 µmol/L的患者。HR為6.33 (95% CI, 1.06-14.69)，p=0.043 (圖4a)。血清SDMA濃度 ≥ 0.90 µmol/L的個體住院死亡的HR為12.18 (95% CI, 2.16-31.23)，p=0.002 (圖4b)。
研究者進行了多變量調(diào)整的logistic回歸分析，將SDMA和ADMA高于或低于cut-off濃度作為分類變量。在調(diào)整了年齡、性別/年齡、性別和eGFR的模型中，這兩種標志物與住院死亡率顯著相關(guān)（表3）。在包括炎癥標志物的*調(diào)整模型中，SDMA仍然與生存高度顯著相關(guān)，而ADMA則失去了相關(guān)性（表3）。
相比之下，研究者觀察到SDMA和ADMA的連續(xù)監(jiān)測顯著增強了對死亡風(fēng)險的辨別能力。與兩種生物標志物水平與較低的患者相比，高SDMA和高ADMA濃度的患者的住院死亡率HR為9.30 (95% CI, 2.09-41.37)，p=0.0034；只有一種生物標志物水平升高的個體有中等風(fēng)險(p=n.s. vs. 兩個生物標志物都低；圖4c)。利用決策樹算法，研究者能夠區(qū)分出SDMA ≥ 0.90 µmol/L和ADMA ≥ 0.66 µmol/L的高風(fēng)險患者(87.5%)、SDMA或ADMA升高的中風(fēng)險患者(25%)和住院死亡率為0%的低風(fēng)險患者(SDMA < 0.90 µmol/L和ADMA < 0.66 µmol/L)（圖5）。因此，與傳統(tǒng)的風(fēng)險指標相比，SDMA和ADMA的連續(xù)監(jiān)測為住院死亡提供了最佳預(yù)測能力。
表2 當(dāng)單獨分析或與SDMA或ADMA聯(lián)合分析時，入院時SOFA評分、C反應(yīng)蛋白水平和降鈣素原水平對住院死亡率的預(yù)測能力
當(dāng)單獨分析時，二分類的SOFA評分、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原(無中間風(fēng)險組)、最高風(fēng)險組(傳統(tǒng)風(fēng)險標志物高+ SDMA/ADMA高)、中間風(fēng)險組(傳統(tǒng)風(fēng)險標志物高或SDMA/ADMA高)、 最次風(fēng)險組(傳統(tǒng)風(fēng)險標記加SDMA/ADMA低)。*P表示所有風(fēng)險組趨勢的logrank檢驗的統(tǒng)計顯著性水平。#p為高風(fēng)險組與低風(fēng)險組的危險比的統(tǒng)計學(xué)意義水平。SOFA，序貫器官衰竭評估；SDMA，對稱二甲基精氨酸；ADMA，不對稱二甲基精氨酸。
表3 SDMA和ADMA與住院死亡率的逐步多元校正回歸分析 
a模型1根據(jù)年齡和性別進行調(diào)整。b模型2根據(jù)年齡、性別和eGFR進行調(diào)整。c模型3根據(jù)年齡、性別、eGFR、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原進行調(diào)整。*表示與住院死亡率有統(tǒng)計學(xué)上的顯著相關(guān)。
圖4 按生物標志物濃度分層(N=31)的CO'VID-19住院患者住院死亡率的Kaplan-Meier曲線：SDMA (a)、ADMA (b)、SDMA和ADMA的序貫定量(c)。x軸顯示入院后的天數(shù)。
圖5 決策樹分析識別住院死亡風(fēng)險。在31例第1天可獲得血清樣本的患者中，9例死亡(30%)。第一步：SDMA水平 ≥ 0.90 μmol/L時為高風(fēng)險，SDMA水平 < 0.90 μmol/L時為中風(fēng)險。第二步：通過對ADMA的進一步分析，可以鑒別出高風(fēng)險(SDMA ≥ 0.90 µmol/L和ADMA ≥ 0.66 µmol/L (死亡率，87.5%))、中風(fēng)險(SDMA ≥ 0.90 µmol/L或ADMA ≥ 0.66 µmol/L (死亡率，25%)) 和低風(fēng)險(SDMA < 0.90 µmol/L和ADMA < 0.66 µmol/L (死亡率，0%))患者。
總結(jié)
本研究初次在現(xiàn)有的臨床化學(xué)和血液學(xué)參數(shù)之外報告了兩種新的生物標志物，以識別住院的CO'VID-19患者的住院死亡高風(fēng)險。這些生物標志物，SDMA和ADMA，對預(yù)測CO'VID-19住院患者的死亡率具有很高的靈敏度和特異性。
德國DLD公司的 SDMA Human ELISA 和 ADMA ELISA 產(chǎn)品已獲得CE標志。并已針對 LC-MS/MS（R=0.983 或 R=0.987）進行了驗證。
本文涉及產(chǎn)品：（點擊產(chǎn)品名稱，查看）
■產(chǎn)品名稱：ADMA fast– ELISA
■產(chǎn)品名稱：SDMA human ELISA
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