【科普文章-Addison?。ǘ?/span>21羥化酶抗體檢測(cè)輔助自身免疫性Addison病和自身免疫性POI的診斷
在上篇文章中，向大家介紹了原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（Addison）的臨床表現(xiàn)和診斷方法（文章詳情，請(qǐng)點(diǎn)擊此處）。下面我們主要介紹21-羥化酶(21-OH)抗體檢測(cè)的臨床意義。
1. Addison病患者的病因?qū)W篩查
21-OH抗體檢測(cè)是Addison病病因?qū)W檢查的第一選擇項(xiàng)目[1]。歐洲[1]、美國(guó)[2]、法國(guó)[3]、意大利[4]等多個(gè)國(guó)家內(nèi)分泌協(xié)會(huì)發(fā)布的診治共識(shí)或指南中均推薦21-OH抗體檢測(cè)。美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)[2]建議所有年齡大于6個(gè)月的Addison病患者需接受21-OH抗體檢測(cè)，以此判斷病因是否來(lái)自自身免疫。
圖1 美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)診治指南（上：原圖，下：譯文）
法國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)[3]同時(shí)建議：如自身免疫因素得到確認(rèn)（21-OH抗體陽(yáng)性），臨床癥狀表明可能存在其他自身免疫疾病時(shí)，建議隨后檢測(cè)APS 1型相關(guān)標(biāo)志物。
2. 自身免疫性Addison病(AAD)的早期預(yù)警
AAD的自然病史分為5個(gè)階段[4, 5]（Stage 0-Stage4）。
臨床前期（Stage 0）：腎上腺功能正常，潛在的AAD。
Stage 0：促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）興奮試驗(yàn)結(jié)果正常，腎上腺皮質(zhì)抗體(ACA)或21-OH 抗體陽(yáng)性。
亞臨床期（Stage 1-3）：腎上腺功能開(kāi)始出現(xiàn)損傷，但尚未出現(xiàn)臨床癥狀。
Stage 1：腎素上升，醛固酮水平正?；蚱?，ACTH和基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平正常。（APS 1型患者腎上腺損傷的“進(jìn)展不可逆階段"。）
Stage 2：ACTH水平正常，ACTH刺激后皮質(zhì)醇分泌無(wú)響應(yīng)或響應(yīng)低，且皮質(zhì)醇峰值水平下降。（非APS 1型患者表現(xiàn)為腎上腺損傷的“進(jìn)展不可逆階段"。）
Stage 3：基礎(chǔ)ACTH升高，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平正?；蚪档?。
臨床期（Stage 4）：腎上腺功能損傷累積到一定程度，開(kāi)始出現(xiàn)臨床癥狀。
Stage 4：基礎(chǔ)ACTH大幅升高，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇大幅下降，開(kāi)始出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。
圖2 自身免疫性Addison病不同階段（上：原圖，下：譯文）
2018年Jacopo Manso等報(bào)道亞臨床期病例一例[5]
19歲女性，患橋本甲狀腺炎合并甲減，藥物維持正常TSH水平。
既往史：4歲曾患幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，接受糖皮質(zhì)激素治療
家族史：橋本甲狀腺炎
->考慮病史后在患者沒(méi)有任何臨床表現(xiàn)時(shí)推薦其接受自身抗體檢測(cè)篩查。
免疫學(xué)篩查結(jié)果：
l 腎上腺皮質(zhì)抗體（ACA）>1:40（正常值<1:2)，球狀帶、束狀帶、網(wǎng)狀帶三層均累及）。
l 21-OH 抗體>5000 IU/ml (正常值<1 IU/ml)。
l 未檢測(cè)出壁細(xì)胞、內(nèi)因子、GAD、ICA、P450scc、17-羥化酶、色氨酸羥化酶、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶、芳香L-氨基酸脫羧酶的自身抗體。
生化結(jié)果顯示：
l 血鉀血鈉、腎素、清晨皮質(zhì)醇均正常；
l 促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）興奮試驗(yàn)結(jié)果異常，12天后復(fù)查仍異常：
清晨ACTH第60分鐘未見(jiàn)足量皮質(zhì)醇分泌（359 nmol/L）
清晨ACTH水平異常(第一次檢測(cè)為676 ng/L，12天后復(fù)查為1090 ng/L)
結(jié)合患者的免疫學(xué)自身抗體篩查結(jié)果和實(shí)驗(yàn)室生化結(jié)果，患者呈現(xiàn)了ACA/21-OH抗體雙陽(yáng)，且ACTH興奮試驗(yàn)結(jié)果異常，提示腎上腺皮質(zhì)開(kāi)始出現(xiàn)損傷，屬于AAD的亞臨床前期表現(xiàn)，從而確診了AAD。
再回顧患者的個(gè)人病史和家族病史，我們推斷該患者是一例APS 1型患者。同時(shí)得出一個(gè)結(jié)論：推薦有自身免疫性疾病家族史和個(gè)人病史的患者（或APS 1 型患者）進(jìn)行21-OH 抗體篩查，排除AAD。
3. 早發(fā)性卵巢功能不全（POI）患者的病因篩查
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Marca等[6]對(duì)Addison和/或POI患者檢查了以下類(lèi)固醇生成酶自身抗體：
注：
類(lèi)固醇生成酶自身抗體 | 注釋 |
21-OH Ab | 腎上腺自身抗體 |
StCA | 類(lèi)固醇細(xì)胞自身抗體(卵巢自身抗體) |
17α-OH Ab | 17α-OH，StCA識(shí)別抗原之一 |
P450scc Ab | P450sccAb，StCA識(shí)別抗原之一 |
3βHSD Ab | 新靶標(biāo) |
檢測(cè)結(jié)果顯示：
21-OH抗體對(duì)自身免疫性Addison?。?/span>AAD）相關(guān)的POI的敏感度最高，與其他卵巢自身抗體相比，具有更高的檢測(cè)優(yōu)先度。
結(jié)合2016年歐洲人類(lèi)生殖和胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）發(fā)布的指南：21-OH抗體已被列為POI的診斷標(biāo)志物之一[7]：
1. POI患者病因不明或者懷疑有免疫紊亂時(shí)，應(yīng)考慮篩查21-OH抗體（或腎上腺自身抗體（ACA））。
2. 若POI患者的ACA/21-OH抗體檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性，建議轉(zhuǎn)內(nèi)分泌科室，檢查腎上腺功能，排除Addison病。
結(jié)論：21-OH抗體檢測(cè)可以輔助自身免疫性POI患者的診斷。
21-羥化酶抗體檢測(cè)的臨床意義：
一、用于自身免疫性Addison病的診斷
應(yīng)用人群：
1. 原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退（PAI）患者
2. 早發(fā)性卵巢功能不全（POI）患者
二、用于高危人群自身免疫性Addison病的風(fēng)險(xiǎn)篩查
應(yīng)用人群：有家族和/或個(gè)人自身免疫性疾病病史的患者
三、用于自身免疫性POI患者的診斷
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參考文獻(xiàn)：
1. Husebye, E.S., et al., Consensus statement on the diagnosis, treatment and follow-up of patients with primary adrenal insufficiency. J Intern Med, 2014. 275(2): p. 104-15.
2. Bornstein S R , Bruno A , Wiebke A , et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2016(2):2.
3. SFE/SFEDP adrenal insufficiency French consensus: Introduction and handbook[J]. Ann Endocrinol, 2018, 79(1):1-22.
4. Betterle, C., F. Presotto, and J. Furmaniak, Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of Addison's disease in adults. J Endocrinol Invest, 2019. 42(12): p. 1407-1433.
5. Manso J, Pezzani R, Scarpa R, Gallo N, Betterle C. The natural history of autoimmune Addison's disease with a non-classical presentation: a case report and review of literature. Clin Chem Lab Med. 2018 May 4;56(6):896-900.
6. La Marca, A., et al., Primary ovarian insufficiency: autoimmune causes. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology, 2010. 22(4): p. 277-282.
7. European Society for Human, R., et al., ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod, 2016. 31(5): p. 926-37.
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